Tiến triẻ̉n liệu pháp miễn dịch trị ung thư

3/10/2018

TIẾN TRIỂN LIỆU PHÁP MIỂN DỊCH TRỊ UNG THƯ

Trần-Đăng Hồng, PhD

Phần 1: Một chặng đường dài

Cách đây hai năm rưởi (tháng 3/2016), tác giả đã đề cập “Liệu pháp miễn dịch trị ung thư” (1) . Đây là tóm lược kiến thức về ung thư (cancer) và liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) cách đây năm bảy năm. Khoa miễn dịch này đã tiến bộ vượt bực trong vòng 10 năm nay, nhờ những khám phá mới. Ngày 1/10/2018 vừa qua, giải Nobel Y học đã trao cho hai nhà khoa học, một người Mỹ - James Allison, và một người Nhật - Tasuku Honjo do những nghiên cứu về hệ miễn dịch (immunology) và đã đưa liệu pháp miễn dịch với những đột phá quan trọng rất ngoạn mục trong việc trị liệu bịnh ung thư. Để hiểu những tiến triển khoa miễn dịch trii liệu ung thư, mời đọc trước bài “Liệu pháp miễn dịch trị ung thư” để biết về tế bào ung thư, khối u bướu, tại sao tế bào ung thư trường thọ, ác tính, và cơ nguyên hệ miễn dịch hoạt động tiêu diệt tế bào ung thư, cũng như các áp dụng của khoa miễn dịch trị liệu, v.v.

GS Tasuku Honjo thuộc Đại Học Kyoto và GS James P. Allison thuộc Đại Học Texas được giải Nobel Y học ngày 1/10/2018

SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRỊ UNG THƯ

Những thành công hiện nay của liệu pháp miễn dịch trị bệnh ung thư – tức áp dụng biện pháp kích hoạt tăng cường hệ miễn dịch để tiêu diệt tế bào ung thư – bắt nguồn từ 150 năm nay (2).

Cách đây khoảng 150 năm, các bác sĩ ở Đức đã xử dụng liệu pháp gây nhiễm độc (infection) để trị ung thư, nhưng kết quả không được rõ ràng (3), mãi cho tới khi các nghiên cứu có hệ thống của BS William Coley và con gái của ông hệ miễn dịch mới được chú trọng (3)

Năm 1890, một bác sĩ trẻ tên William Coley có phòng mạch ở New York tiếp một nữ bệnh nhân tên Elizabeth Dashiell, được gọi tắt là Bessi, 17 tuổi. Cô than phiền là một cục bướu nhỏ mọc ở cánh tay làm cô đau nhức. Bác sĩ Coley thoạt tiên nghĩ đó là một mụt nhọt do nhiễm trùng. Cô kể là đã đi khám ở nhiều phòng mạch, nhưng không bác sĩ nào định được bịnh gì. BS Coley bèn lấy mẫu mụt nhọt gởi đến phòng phân tích tìm nguyên nhân (biopsy), hóa ra đó là ung thư Sarcoma (một loại ung thư rất hiếm ở các mô mềm hay xương trên cơ thể, thường xảy ra ở thiếu niên, ít khi ở người lớn) ở thời kỳ cuối. Vào thời này, chưa có hóa trị (chemotherapy) hay xạ trị (radiationtherapy), nên cách duy nhất cứu cô ta là cắt bỏ cả cánh tay đến gần cùi chõ, hy vọng để ngăn bệnh lan tràn. Tuy nhiên chỉ trong vòng một tháng sau đó, ung thư lan đến phổi, gan, và khắp cơ thể. BS Coley tận tâm chữa trị, theo dõi và chứng kiến cô ta chết trong đau đớn ngày 23/1/1891. Vì cái chết của cô, BS Coley quyết tâm nghiên cứu. Vào thời này, kiến thức về ung thư còn thô thiển. BS Coley bèn tìm đọc ở bệnh viện New York hàng trăm hồ sơ bệnh án ung thư để tìm hiểu về bệnh này. Trong số hàng trăm bệnh án đó, Coley chú ý đến bệnh án của một bệnh nhân tên Fred Stein, một di dân người Đức. Stein có một khối u ở cỗ, cách đây 8 năm, thuộc loại ác tính, bác sĩ đã mỗ cắt bỏ khối u nhiều lần, nhưng khối u tái xuất hiện nơi khác, tưởng sẽ phải chết. Không ngờ, Stein bị nhiễm trùng ở ngoài da bởi một loại vi trùng độc hại, tưởng sẽ chết trong vài ngày tới bởi vết thương này. Tuy nhiên, chỉ sau vài ngày Stein bình phục, đồng thời các khối u biến mất. Sau nhiều lần khám nghiệm bảo đảm không còn ung thư, Stein được về nhà. BS Coley bèn lần mò đi vào cộng đồng di dân Đức ở Manhattan, gỏ cửa từng nhà để tìm tông tích Fred Stein, người có vết sẹo lớn trên cỗ. Cuối cùng Coley gặp được Stein, và được Stein xác nhận câu chuyện vừa bị nhiễm độc vừa bị khối u ác tính. BS Coley đặt nghi vấn là tại sao nhiễm độc bởi vi trùng lại chữa trị được ung thư khối u bướu ác tính?

Thế là Coley, thực hiện cách chữa trị mới ngoài nghi thức chính thống của y học thời đó, là cho bệnh nhân ung thư bị nhiễm trùng ngoài da bởi vi trùng streptococci. Bệnh nhân được thử nghiệm đầu tiên là một di dân người Ý tên Zola, cũng bị ung thư sarcoma như cô Bessi ở cổ họng và đang chờ ngày chết, vì không ăn uống được và thở cũng khó khăn. BS Coley bèn cắt chảy máu ở da và thoa lên đó it vi trùng streptococci để gây nhiễm độc nhẹ. Ông thấy bệnh nhân đở hơn chút ít, nhưng bệnh vẫn còn, thế là ông tiếp tục tăng liều lượng với dòng vi trùng mạnh hơn, Zola bị nhiễm trùng rất nặng như gần chết. Nhưng, kỳ diệu thay, trong vòng 24 giờ, khôi u trong cỗ nhỏ dần và tan biến mất. Zola hoàn toàn bình phục. Sự thành công vô cùng kỳ diệu của BS Coley được bệnh nhân ung thư ở Mỹ và nhiều nước khác hoan nghênh, nhưng bộ Y Tế Hoa Kỳ nghi ngờ, và thử nghiệm cho thấy cách trị liệu này thành công trên vài loại ung thư, nhưng cũng thất bại trên vài loại ung thư khác. Hơn nữa không ai hiểu được và giải thích tại sao nhiễm trùng lai diệt được tế bào ung thư, ngay cả BS Coley cũng vậy.

Xạ trị (radiation therapy) trở nên phổ quát từ những năm đầu 1900, nhất là sau 1920, và hóa trị (Chemotherapy) được ra đời trong thập niên 1940s, nên không còn ai theo đuổi và cách trị liệu của BS Coley bị quên lãng sau khi ông mất (ngày 16/4/1936). Vào thời này, kiến thức về hệ miễn dịch còn rất phôi thai. Năm 1953, con gái của BS Coley là Helen Coley Nauts, thành lập Viện Cancer Research Institute, bà tiếp tục công trình nghiên cứu của cha, nhờ vậy chúng ta mới hiểu được sự liên quan giữa ung thư và hệ miễn dịch. BS Coley được xem như cha đẻ của khoa trị liệu miễn dịch (Immunotherapy).

Kiến thức về liệu pháp miễn dịch từ trước cho tới 1995

Vì vậy, trong lịch sử hơn 100 năm phát triển ngành liệu pháp miễn dịch cho thấy trong nhiều trường hợp, gây nhiễm trùng nhân tạo, như công trình nghiên cứu của BS Coley, cũng diệt được tế bào ung thư. Quan điểm căn bản đàng sau liệu pháp này là sự nhiễm trùng làm tăng cường hệ miễn dịch, giúp hệ miễn dịch loại bỏ được khối u.

Bắt đầu từ 1900, chuột được xử dụng để nghiên cứu về ung thư.

Năm 1908, giải Nobel Y học trao cho Paul Ehrlich và Ilya Ilich Mechnikof vì công trình đột phá nghiên cứu về hệ miện nhiễm, tự nhiên hay do kích hoạt để chữa trị ung thư.

Sáu mươi năm sau, năm 1960, Frank Macfarlane Burnet được giải Nobel Y học vì khám phá vai trò của hệ miễn dịch trong việc canh phòng tế bào ung thư xâm nhập.

Vì tin tưởng vào liệu pháp miễn dịch có khả năng chữa trị ung thư, các đại học khắp thế giới nghiên cứu và đưa đến nhiều khám phá mới: các kháng nguyên (antigen) riêng biệt cho từng loại khối u bướu (1962), tế bào T tiêu diệt khối u bướu (1969), cơ nguyên bạch cầu xâm nhập vào khối u bướu để diệt tế bào ung thư (1977), cơ nguyên miễn dịch hoạt động khi khối u bướu phát triển (2002). Rất nhiều tường trình cho biết lợi ích của hệ miễn dịch, tuy nhiên khi đem áp dụng vào việc chữa trị ung thư thì đa số không thành công. Chỉ có một số thành công như ghép cấy tủy xương (bone marrow transplants) (1979).

Năm 1980 khám phá cặp alleles H-2 trên nhiễm thể là chìa khóa quyết định việc cấy khối u vào chuột thành công hay không.

Trong thập niên 1970s, các nhà khoa học theo đuổi liệu pháp miễn dịch xử dụng một protein mang tên TNF – Tumor Necrosis Factor, yếu tố hoại tử khối u- là protein do cơ thể sản xuất để đối phó với sinh vật lạ xâm nhập vào cơ thể như vi trùng hay tế bào ung thư. Nhà vi trùng học Jan Vileek thuộc ĐH New York là một trong những khoa học gia nghiên cứu về TNF cho biết là TNF có khả năng chận đứng khối u phát triển ở chuột,. Nhưng khi áp dụng vào con người, TNF trở nên quá độc hại, làm bệnh nhân bệnh nặng mà vẫn không diệt được khối u.

Việc ghép thành công tủy xương đầu tiên bởi Dr Thomas thực hiện vào cuối thập niên 1950s để trị bịnh hoại huyết (leukaemia) cũng là một hình thức liệu pháp miễn dịch.

Ngoài ra, trong thập niên 1980s, hai giải pháp khác nhau được áp dụng để nuôi cấy bạch cầu của bệnh nhân trong ống nghiệm được phát triển để tạo chất kháng nguyên (antigen). Cách thứ nhất là nuôi cấy bạch cầu xâm nhập vào khối u bướu (1990). Cách thứ hai là nuôi cấy chất thụ thể kháng nguyên (antigen-receptor) (CAR, chimetric antigen – receptor) của tế bào T.

Các khám phá mới này lót đường cho kiến thức về vai trò của bạch huyết cầu xử dụng các protein để phân biệt phân tử nào của cơ thể mình, phân tử nào của vật lạ xâm nhập để loại trừ. Chính nhờ vậy mà năm 1996 giải Nobel Y học được trao cho Peter C. Doherty và Rolf M. Zinkermagel về liên hệ giữa hệ miễn dịch và vai trò của từng tế bào.

Các nhà nghiên cứu cho rằng khi một khối u phát triển, bất cứ nơi nào trong cơ thể, nhiều proteins của hệ miễn dịch được tạo thành, gọi là kháng nguyên (antigens) gồm tế bào T, tế bào B, tế bào NK, thuộc nhóm bạch cầu bao vây khối u. Dĩ nhiên vẫn còn nhiều kháng nguyên nữa nhưng chưa được khám phá,. Các kháng nguyên này chính là các trạm kiểm soát ngăn chận và giết tế bào ung thư.

Vai trò của tế bào T là quan trọng nhất trong hệ miễn dịch, được khám phá năm 1984. Tế bào B được khám phá năm 1987. Cũng trong thập niên 1980s, thụ thể kháng nguyên tế bào T (TCR – T cell receptor) được khám phá. Chất kháng nguyên CD28 cũng được khám phá năm 1980, và chính CD28 và TCR kích hoạt tế bào T trong việc tăng cường hệ miễn dịch. Kế tiếp theo là khám phá thêm nhiều chất kháng nguyên như B7 (còn gọi là CD80), CTLA-4 (còn gọi là CD 152).

Tóm lại phải trải qua một chặng đường dài trên 100 năm với hàng trăm khoa học gia đã đóng góp vào kiến thức liệu pháp miễn dịch để trị bệnh ung thư ngày nay, và là nền tảng để các nghiên cứu đột phá của hai Giáo Sư James Allison, và Tasuku Honjo về áp dụng hệ miễn dịch trong trị liệu bệnh ung thư. Hy vọng trong vài năm nữa, bệnh ung thư sẽ không còn là một bệnh ác nghiệt và có thể chữa trị tận gốc.

Còn tiếp Phần 2.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÁNH

1.Trần-Đăng Hồng (2016). Liệu pháp miễn dịch trị ung thư.

2. Nobel prize – The Nobel Assembly at Karolinska Institutet (1/10/2018). Scientific Background Discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation. https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/advanced-medicineprize2018.pdf .

3. Rebecca Davis (28/12/2015). Training The Immune System To Fight Cancer Has 19th-Century Roots. https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine?t=1538497262231 .

Reading, 3/10/2018.